Mit dem Hopfenanbau gelangte Hornburg schließlich zu wirtschaftlichem Wohlstand; 1551 wird der Flecken erstmals als Stadt bezeichnet. Mit der Ortslage am Schnittpunkt der Straßen durch das Harzvorland, wo sich die Straße von der Pfalz Werla her mit der Braunschweiger Heerstraße kreuzte, waren die Voraussetzungen für den Hopfenhandel günstig. Sichtbarer Ausdruck fand der wirtschaftliche Reichtum Hornburgs in den Fachwerkhäusern und der zusätzlichen Einrichtung der Hospitalskapelle Heilig Geist 1432 vor der Stadt. In der zweiten Hälfte des 16. Jahrhunderts befand sich Hornburg in fast ausnahmslos protestantischer Umgebung. Aus Städten, wie z.B. Braunschweig und Wolfenbüttel sowie dem Kurfürstentum Sachsen, war das protestantische Gedankengut auch nach Hornburg vorgedrungen. Der städtische Magistrat sympathisierte nicht nur mit der Reformation, sondern betrachtete deren Annahme als wirksames Mittel, sich gegen die bischöfliche Vorherrschaft zu wehren; 1553 wurde die Stadt protestantisch.

Der Ausbruch des Dreißigjährigen Krieges (1618 - 1648) verhinderte die Durchführung katholischer Reformen seitens des Bistums Halberstadt. Während des Krieges wurden Stadt und Burg Hornburg mehrfach Schauplatz militärischer Auseinandersetzungen. Truppen Christians von Halberstadt, Tillys und Pappenheims plünderten und brandschatzten Hornburg. Dennoch war es möglich, dass 1614 - 1616 die evangelische Kirche Beatae Mariae Virginis in der Stadt gebaut werden konnte. Burg Hornburg wurde schließlich 1645 zerstört und an ihrer Stelle ein Domänenamt eingerichtet; die Burgruine wurde erst 1922 wieder aufgebaut. Der 1648 erzielte Friedensschluss brachte auch Klärung in die kirchlich undurchsichtige Lage in Hornburg. Das im Westfälischen Frieden festgelegte Normaljahr sicherte mit 1624 zunächst den konfessionellen Besitzstand der Stadt. Darüber hinaus war das Bistum Halberstadt säkularisiert worden, womit eine katholische reformtragende Kraft in Hornburg fehlte. Die Stadt wurde jetzt vielmehr der katholischen Mission des Apostolischen Vikariates unterstellt.

Kirchliche wie politische Neuerungen griffen in Hornburg, das kommunal zunächst der Landkreisverwaltung von Halberstadt, später von Wernigerode unterstand, erst im 19. Jahrhundert. Noch vor Beginn der Industrialisierung in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts kam es 1821 zu einer kirchlichen Neuordnung in der Stadt. Durch die Bulle "De Salute Animarum" wurde sie dem Erzbistum Paderborn zugewiesen. Die pastorale Betreuung übernahm die Hornburg benachbarte Gemeinde Osterwieck. Eine direkte Verbindung zwischen Hornburg und Osterwieck wurde jedoch erst 1907 mit der Eisenbahnstrecke geschaffen. Durch den Hopfenanbau, der bis Mitte des 19. Jahrhunderts florierte, war Hornburg 1867 mit 2451 Einwohnern eine relativ große Stadt. Nach der Aufgabe des Hopfenanbaues und -handels hatte man mit der Gründung der Zucker- und Konservenfabrik um 1870 eine wirtschaftliche Alternative geschaffen. Der Anschluss der Stadt an die Kleinbahnstrecke Hornburg-Börßum 1895 sicherte zwar den Absatz der Produkte aus beiden Fabriken, aber die wirtschaftliche Prosperität durch den Hopfenhandel konnte nicht erzielt werden. Hornburg zählte 1910 2 331 Einwohner. Während die Stadt wirtschaftlich auf den westlich liegenden Landkreis Wolfenbüttel hin orientiert war, wurde sie kirchlich der Pfarrei Osterwieck im Osten angeschlossen.

Kommunale Neuordnungen wurden abermals während der Zeit nationalsozialistischer Herrschaft durchgeführt, als man im Jahre 1941 (Salzgittergesetz) Hornburg aus dem Landkreis Wernigerode dem Landkreis Wolfenbüttel eingliederte. Die kirchliche Zugehörigkeit Hornburger Katholiken zur Pfarrei in Osterwieck blieb jedoch bestehen. Nach dem Zweiten Weltkrieg (1939 - 1945) änderte sich die seelsorgliche Situation in Hornburg grundlegend. Heimatvertriebene Katholiken suchten in der Stadt nach Unterkunft, später nach Beschäftigung, wodurch sich die Anzahl der in Hornburg wohnenden Katholiken erheblich erhöht hatte. Die politische Situation, d. h. die Teilung Deutschlands in Besatzungszonen, erschwerte jedoch ihre seelsorgliche Betreuung erheblich. Denn durch die Errichtung der Grenze zur sowjetischen Besatzungszone waren die Katholiken in Hornburg sowie in Isingerode und Roklum von ihrer "Mutterpfarrei" in Osterwieck getrennt worden; letztere lag auf dem Territorium der SBZ bzw. der DDR und war dem Apostolischen Administrator von Magdeburg unterstellt worden.

Im Hinblick auf die Größe der katholischen Gemeinde in Hornburg wurde ein Kirchbau notwendig. Bischof Joseph Godehard Machens (1934 - 1956) entschied sich jedoch für einen Kirchbau im benachbarten Börßum, da Hornburg auf Paderborner Bistumsgebiet lag. Die seelsorgliche Betreuung der Katholiken in Hornburg und Isingerode übernahmen danach Priester aus Börßum. Die Pastoration der Katholiken in Roklum ging hingegen vom Seelsorger in Jerxheim aus. Im Jahre 1946 wurde zunächst ein heimatvertriebener Seelsorger in Hornburg als Pfarrvikar eingesetzt; Gottesdienst hielt er im Hornburger Flüchtlingslager. Später diente ein umgebauter Schuppen als Kapellenraum.

Die Hornburger Katholiken waren mit ihrer kirchlichen Zuordnung jedoch nicht einverstanden und drängten auf den Bau einer katholischen Kirche in ihrer Stadt. Mit Hilfe des Bonifatiuswerkes, das sich mit der Aktion "Helfende Hände" besonders für den Bau von katholischen Kirchen an der innerdeutschen Grenze einsetzte, war es möglich, dass im Jahre 1977 in Hornburg ein katholisches Gotteshaus errichtet werden konnte. Die Kirche wurde am 17. Dezember 1977 durch den Hildesheimer Bischof Heinrich Maria Janssen (1957 - 1982) zu Ehren des heiligen Papstes Clemens I. geweiht, zugleich zum Gedenken an den Papst Clemens II., der vermutlich gebürtiger Hornburger war. Im Zuge der Kreis- und Gebietsreform in Niedersachsen wurde 1974 auch das Gebiet um Hornburg kommunalpolitisch neu geordnet. Während man die Stadt Hornburg und Isingerode der Samtgemeinde Schladen eingliederte, schlug man Roklum der Samtgemeinde Asse zu.

Die Novellierung kirchlicher Strukturen im Raum Hornburg wurde erst nach der Vereinigung Deutschlands im Jahre 1990 notwendig. Zunächst wurde 1994 im Zuge der Bulle "Cum gaudio et spe" das Bistum Magdeburg errichtet. Ihm war das Gebiet des ehemaligen erzbischöflichen Kommissariats Magdeburg, u. a. mit Ausnahme des niedersächsischen Gebietes der Stadt Hornburg und der Gemeinden Isingerode und Roklum aus dem Landkreis Wolfenbüttel, eingegliedert worden; Hornburg, Isingerode und Roklum wies man dem Bistum Hildesheim zu. Hier wurde im Jahre 1995 unter Zusammenschluss der Stadt Hornburg mit dem Ortsteil Isingerode der politischen Gemeinde Schladen die katholische Kuratiegemeinde St. Clemens in Hornburg errichtet, die allerdings der Pfarrei Schladen zugeordnet wurde.

Seit der Errichtung der "Katholischen Kirche Nordharz" mit Wirkung vom 1. Juli 2007, ist St. Clemens gemeinsam mit den Filialkirchen Herz Mariä (Langelsheim), St. Joseph (Othfresen) und St. Marien (Schladen) Teil der Pfarrei St. Mariä Verkündigung in Liebenburg.